El COVID prolongado debe ser tratado como una enfermedad neurológica, advirtieron científicos de EEUU

El COVID prolongado o long COVID es una condición en la que los síntomas persisten durante al menos tres meses después de la infección por el virus SARS-CoV-2 y ahora los científicos saben que pueden durar años. El síndrome es conocido por los médicos como secuelas posagudas de COVID-19 o PASC, por sus siglas en inglés.

Los síntomas son dolor, fatiga extrema y niebla mental, o dificultad para concentrarse o recordar cosas. Esta secuela se evidenció como muy importante, ya que, según datos de Estados Unidos, a partir de febrero de 2022, se estimó que el síndrome afectaba a unos 16 millones de adultos en en ese país y había obligado a entre 2 millones y 4 millones de estadounidenses a abandonar sus trabajos.

Una situación que causó preocupación es que es muy frecuente en personas jóvenes sanas y puede seguir a una infección inicial leve. De todas formas, el riesgo mayor de sufrir PASC está entre los adultos que debieron ser hospitalizados al contraer COVID-19, lo mismo que los fumadores, las personas con obesidad o las que padecen enfermedades autoinmunes. La vacunación parece reducir el peligro, pero no previene por completo el COVID prolongado. Un estudio que fue llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan de Israel, demostró que la vacunación con al menos dos dosis de las vacunas de plataforma de ARN mensajero reduce la mayoría de los síntomas a largo plazo que los individuos declaran meses después de contraer la infección por el coronavirus.

Según explicó la neurocientífica estadounidense Stephani Sutherland en un artículo publicado en Scientific American los síntomas más comunes, persistentes e incapacitantes del COVID prolongado son neurológicos. Algunos se reconocen fácilmente como relacionados con el cerebro o los nervios: muchas personas experimentan disfunción cognitiva en forma de dificultad con la memoria, la atención, el sueño y el estado de ánimo. Otros pueden parecer más arraigados en el cuerpo que en el cerebro, como el dolor y el malestar postesfuerzo (PEM, por sus siglas en inglés), una especie de “choque de energía” que las personas experimentan incluso después de un ejercicio leve.

“Pero esos también son el resultado de una disfunción nerviosa, a menudo en el sistema nervioso autónomo, que dirige nuestros cuerpos para respirar y digerir los alimentos y, en general, hace funcionar nuestros órganos en piloto automático. Esta llamada disautonomía puede provocar mareos, latidos cardíacos acelerados, presión arterial alta o baja y trastornos intestinales, lo que a veces impide que las personas trabajen o incluso funcionen de manera independiente”, manifestó Sutherland.

Entre los síntomas más difíciles de Ghormley está su niebla mental, un término general para una serie de problemas cognitivos que dificultan su funcionamiento (WVU Photo/Davidson Chan)

La neurocientífica relató el caso de Tara Ghormley, una persona que de joven siempre se destacó como la mejor de su clase en la escuela secundaria, se graduó summa cum laude de la universidad y obtuvo los máximos honores en la facultad de veterinaria. Luego completó un riguroso programa de capacitación y construyó una exitosa carrera como especialista en medicina interna veterinaria. En marzo de 2020 se infectó con el virus SARS-CoV-2. Fue el caso número 24 en la pequeña ciudad costera del centro de California en la que vivía en ese momento, cerca del sitio de un brote inicial de la pandemia de COVID-19. Casi tres años después de aparentemente eliminar el virus de su cuerpo, Ghormley todavía sufre. Se agota rápidamente, los latidos de su corazón se aceleran repentinamente y pasa por períodos en los que no puede concentrarse o pensar con claridad. Todavía pasa la mayor parte de sus días libres descansando en la oscuridad o yendo a sus muchas citas médicas. Su infección temprana y los síntomas continuos la convirtieron en una de las primeras personas en Estados Unidos en padecer COVID prolongado.

Cuando Ghormley contrajo COVID-19 tenía poco más de 30 años y, si bien llevaba una vida normal, tenía afecciones subyacentes, como artritis reumatoide y asma, que la pusieron en riesgo de contraer un COVID grave. Los primeros días de la enfermedad los pasó en su casa con dificultades para respirar y luego fue al hospital, donde su presión arterial se disparó y su glucosa en sangre cayó precipitadamente. Aunque se recuperó de esta fase aguda en unas pocas semanas, aseguró que “nunca” mejoró realmente.

Luego del regresar del hospital comenzó con los síntomas neurológicos.“Dejaba algo y no tenía ni idea de dónde lo ponía”, recordó. “Seguía ocurriendo una y otra vez. Estaba pensando, ‘Esto se está poniendo raro’. Mi esposo dijo que no recordaba nada. Trataba de hablar y sabía lo que quería decir, pero no podía pensar en la palabra”. También experimentó temblores, cambios de humor dramáticos e hipersensibilidad dolorosa a los sonidos. Cualquier esfuerzo, físico o mental, la dejaba exhausta y dolorida.

Sutherland recordó que, si bien el virus SARS-CoV-2 es nuevo, los síndromes posvirales no lo son. La investigación sobre otros virus, y sobre el daño neurológico causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en particular, está guiando el trabajo sobre el COVID prolongado. Como se trata de un síndrome que causa muchos efectos en el cerebro, “ahora pienso en el COVID como una enfermedad neurológica tanto como una enfermedad pulmonar, y eso es definitivamente cierto en la larga duración del COVID”, dijo William Pittman, médico de UCLA Health en Los Ángeles, que trata a Ghormley y muchos otros pacientes.

El término COVID largo “es un paraguas, y creo que hay múltiples enfermedades bajo ese paraguas”. Aunque cada paciente con COVID largo es único”, consideró Pittman, “comenzamos a ver patrones en desarrollo. Y con Ghormley, vimos un patrón de disautonomía, que vemos con frecuencia”

Un metanálisis de 41 estudios realizado en 2021 concluyó que, en todo el mundo, el 43% de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 pueden desarrollar COVID prolongado, y alrededor del 30%, lo que se traduce en aproximadamente 30 millones de personas, se ve afectado en Estados Unidos. Otros estudios han arrojado diferentes estimaciones, aunque todas hablan de un número importante de afectados. Así en agosto de 2022, un trabajo realizado en los Países Bajos y publicado en la prestigiosa revista The Lancet reveló que uno de cada ocho adultos (12,7%) infectados por el COVID-19 experimenta síntomas a largo plazo. Además, una encuesta de junio de 2022 informada por el Centro Nacional de Estadísticas de Salud de Estados Unidos encontró que entre los adultos que habían tenido COVID, 1 de cada 5 estaba experimentando COVID prolongado tres meses después. En tanto, la Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido colocó la estimación en 1 de cada 10. Incluso si solo una pequeña parte de las infecciones resultan en un COVID prolongado, dicen los expertos, sumarán millones de personas más afectadas y potencialmente con distintos tipos de discapacidad.

Sutherland recordó que la mayoría de los primeros casos reconocidos de COVID prolongado fueron en pacientes que necesitaban terapia respiratoria prolongada o que tenían un daño orgánico evidente que causaba síntomas duraderos. “Las personas que informaron síntomas neurológicos a menudo fueron pasadas por alto o descartadas como traumatizadas por su enfermedad inicial y hospitalización”.

Por su parte, Helen Lavretsky, psiquiatra de la Universidad de California en Los Ángeles, señaló que a fines de 2020, el primer año de la pandemia, “comenzamos a llegar a un lugar de clasificación de lo que realmente estaba sucediendo y se hizo muy evidente en ese momento que los síntomas neuropsiquiátricos eran bastante frecuentes, más comúnmente fatiga, malestar general, confusión mental, pérdida del olfato y trastorno de estrés postraumático, así como problemas cognitivos e incluso psicosis”.

Un estudio encontró que en las personas con síntomas neurológicos de COVID, el sistema inmunológico parece activarse específicamente en el sistema nervioso central, creando inflamación. Pero la inflamación cerebral probablemente no sea causada por el virus que infecta ese órgano directamente. Avindra Nath, quien estudió durante mucho tiempo los síndromes neurológicos posvirales en los Institutos Nacionales de Salud, encontró algo similar en un estudio de autopsias de personas que murieron de COVID.

“Uno de los patrones que vemos son los pacientes que definitivamente cumplen con los criterios para EM/SFC (encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica)

“Cuando miras el cerebro de COVID, en realidad no encuentras [enormes cantidades de virus, pero] encontramos mucha activación inmunológica”, dijo, particularmente alrededor de los vasos sanguíneos. Los exámenes sugirieron que las células inmunitarias llamadas macrófagos se habían agitado. “Los macrófagos no son tan precisos en su ataque”, agregóe Nath. “Vienen y comienzan a masticar cosas, producen todo tipo de radicales libres, citoquinas. Es casi como un bombardeo general: termina causando mucho daño. Y son muy difíciles de cerrar, por lo que persisten durante mucho tiempo. Estos son los invitados no deseados” que pueden estar causando una inflamación persistente en el cerebro.

En el mismo sentido, un estudio publicado en 2021 en la revista científica Nature sugirió que el ataque del coronavirus al cerebro podría tener múltiples frentes: podría atacar a ciertas células cerebrales directamente, reducir el flujo sanguíneo al tejido cerebral o desencadenar la producción de moléculas inmunes que pueden dañar las células cerebrales. La pregunta, dijo Serena Spudich, neuróloga de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, es: “¿Podemos intervenir temprano para abordar estas anomalías para que las personas no tengan problemas a largo plazo?”

Troy Torgerson, inmunólogo del Instituto Allen en Seattle, consideró que determinar qué pacientes tienen inflamación continua podría ayudar a informar los tratamientos. Las primeras investigaciones identificaron marcadores que a menudo están elevados en personas con la afección. Tres moléculas de señalización celular, el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 6 y el interferón beta, se destacaron en pacientes con COVID prolongado. Pero este patrón no se encontró en absolutamente todos.

“Estamos tratando de clasificar a los pacientes con COVID de larga duración y decir: ‘Este sería un buen grupo para llevar a los ensayos de un medicamento antiinflamatorio, mientras que este grupo puede necesitar centrarse más en la rehabilitación’”, precisó Torgerson. El experto dirigió un estudio, que por el momento solo se encuentra publicado como preimpresión, sin revisión científica formal por parte de una revista científica, en el que su equipo midió las proteínas de la sangre de 55 pacientes. Los investigadores encontraron que un subconjunto tenía inflamación persistente. Entre esas personas, vieron una vía inmunitaria distinta vinculada a una respuesta duradera a la infección. “Un subconjunto de pacientes parece tener una respuesta continua a algún virus”, dice Torgerson.

La primera evidencia sólida de “persistencia viral” del SARS-CoV-2 fuera de los pulmones llegó en 2021 cuando investigadores de Singapur encontraron proteínas virales en todo el intestino en 5 pacientes que se habían recuperado de COVID hasta seis meses antes.

Según explicó la neurocientífica estadounidense Stephani Sutherland en un artículo publicado en Scientific American los síntomas más comunes, persistentes e incapacitantes del COVID prolongado son neurológicos

El virus podría permanecer en el cerebro durante meses, según una investigación realizada en los NIH e informada en Nature en diciembre de 2022. Un grupo de expertos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos encontró que el virus se puede propagar por todo el organismo, incluido el cerebro, y que, en algunos cuadros, puede permanecer hasta ocho meses en el cuerpo. “Demostramos la replicación del virus en múltiples sitios no respiratorios durante las dos primeras semanas posteriores al inicio de los síntomas”, señalaron los investigadores en el trabajo, que fue publicado en la revista científica Nature.

Para llegar a estas conclusiones, los científicos estadounidenses analizaron muestras de tejido en el sistema nervioso de las autopsias de 44 personas que fallecieron por COVID y que no estaban vacunadas contra el virus. Posteriormente, observaron que el SARS-CoV2 dañó principalmente los pulmones y las vías respiratorias, pero también hallaron rastros virales en 84 lugares distintos del organismo, como por ejemplo el hipotálamo, el cerebelo, la médula espinal y los ganglios basales.

Otros dos estudios, ambos publicados el año pasado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos mostraron evidencia de que el SARS-CoV-2 puede infectar a los astrocitos, un tipo de célula de soporte neural, que ingresa a través de las neuronas en la piel que recubre la nariz.

Además, un pequeño estudio dirigido por Joanna Hellmuth, neuróloga de la UCSF, encontró que los pacientes con síntomas cognitivos tenían anomalías relacionadas con el sistema inmunitario en el líquido cefalorraquídeo, mientras que ninguno de los pacientes sin síntomas cognitivos las tenía. En la reunión de 2022 de la Society for Neuroscience, Hellmuth informó que había observado marcadores inmunitarios más específicos en personas con síntomas cognitivos y descubrió que algunos pacientes tenían un nivel elevado de VEGF-C, un marcador de disfunción endotelial. Las concentraciones más altas de VEGF-C están asociadas con niveles más altos de células inmunitarias que ingresan al cerebro, dice, y “no están haciendo su función normal de mantener la barrera hematoencefálica, están distraídos y quizás activados. Aunque los estudios son pequeños, agregó Hellmuth, revelan “distinciones biológicas reales e inflamación en el cerebro. Este no es un trastorno psicológico o psicosomático; este es un trastorno neuroinmune”.

Cuando se le preguntó a Torgerson qué mantiene al sistema inmunológico en modo de ataque, consideró que “una opción es que haya desarrollado autoinmunidad”, en la que los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario para combatir el virus también marcan las propias células de una persona para el ataque inmunitario. La respuesta al virus “activa la autoinmunidad, y eso no mejora incluso cuando el virus desaparece”, estimó. Varios estudios han encontrado evidencia de componentes autoinmunes llamados autoanticuerpos que interactúan con las células nerviosas en personas con COVID prolongado.

“Estamos tratando de clasificar a los pacientes con COVID de larga duración y decir: ‘Este sería un buen grupo para llevar a los ensayos de un medicamento antiinflamatorio, mientras que este grupo puede necesitar centrarse más en la rehabilitación’”, precisó Torgerson

En cuanto a la posibilidad de un tratamiento, “si se trata de un proceso inflamatorio mediado por macrófagos… la inmunoglobulina intravenosa podría hacer una diferencia [para] amortiguar los macrófagos”, dijo Nath. El tratamiento, denominado IVIg, contiene un cóctel de proteínas y anticuerpos que pueden mitigar una respuesta inmunitaria hiperactiva. La IgIV también se puede usar para bloquear autoanticuerpos. Y una terapia llamada rituximab que se dirige a las células B productoras de anticuerpos proporciona “una terapia comprobada para muchos síndromes mediados por autoanticuerpos”, agregó Nath.

Otra posibilidad sería usar corticosteroides para amortiguar la actividad inmunológica por completo, aunque esos medicamentos solo se pueden usar por un tiempo limitado. “Ese es un enfoque de martillo, y puedes ver si hace la diferencia. Al menos te da una idea de que sí, es un fenómeno mediado por el sistema inmunológico, y ahora necesitamos encontrar una mejor manera de abordarlo”, remarcó Nath en el artídulo de Sutherland.

Si el virus persiste de alguna forma, los medicamentos antivirales podrían eliminarlo, lo que podría ayudar a resolver los síntomas neurológicos. Esa es la esperanza de los científicos que realizan un ensayo clínico de Paxlovid, el medicamento antiviral de Pfizer para el COVID agudo.

Posible conexión con la fatiga crónica

“Uno de los patrones que vemos son los pacientes que definitivamente cumplen con los criterios para EM/SFC (encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica). Esto es algo que estamos viendo y tratando todo el tiempo” en pacientes con COVID de larga duración”, dijo Pittman. El EM/SFC puede ser grave, con algunas personas que pierden la movilidad y quedan postradas en cama.

Los investigadores sospechan que EM/SFC, como algunos casos de COVID prolongado, podría ser de naturaleza autoinmune, con autoanticuerpos que mantienen activado el sistema inmunológico. La EM/SFC ha sido difícil de estudiar porque a menudo surge mucho después de una infección leve, lo que dificulta identificar un desencadenante viral. Pero con un COVID prolongado, opinó Nath, “la ventaja es que sabemos exactamente qué inició el proceso, y puede detectar casos temprano en el [desarrollo de] síntomas similares a EM/SFC”.

El COVID prolongado o long COVID es una condición en la que los síntomas persisten durante al menos tres meses después de la infección por el virus SARS-CoV-2

“El COVID ha sido estudiado más cuidadosamente con mejor tecnología en el tiempo que lo hemos tenido que cualquier otra enfermedad infecciosa. Creo que aprenderemos cosas que serán aplicables a otras enfermedades inflamatorias provocadas por una infección seguida de un proceso autoinmune”, aseguró Torgerson.

El tratamiento del COVID prolongado

Ghormley, después de meses de enfermedad, buscó atención en la clínica COVID de UCLA Health, uno de los pocos programas integrales y multidisciplinarios que existe en Estados Unidos para personas con este síndrome.

En UCLA Health, Pittman coordina el tratamiento de Ghormley. El especialista dijo que el equipo interdisciplinario es crucial para brindarles a los pacientes la mejor atención posible. “A menudo hay tantos síntomas”, y algunos pacientes han visto a varios especialistas antes de llegar, pero no necesariamente a los correctos”. El equipo que trata a los pacientes con COVID prolongado incluye un neurólogo, un neumólogo, un cardiólogo, un psiquiatra, un consejero de trauma, un reumatólogo y un ginecólogo.

El término COVID largo “es un paraguas, y creo que hay múltiples enfermedades bajo ese paraguas”. Aunque cada paciente con COVID largo es único”, consideró Pittman, “comenzamos a ver patrones en desarrollo. Y con Ghormley, vimos un patrón de disautonomía, que vemos con frecuencia”.

La disautonomía afecta el sistema nervioso autónomo, una red de nervios que se ramifican desde el cerebro o la médula espinal y se extienden por el cuerpo, controlando funciones inconscientes como los latidos del corazón, la respiración, la sudoración y la dilatación de los vasos sanguíneos. Para Ghormley, como muchas personas con COVID prolongado, la disautonomía toma la forma de síndrome de taquicardia ortostática postural o POTS. El síndrome abarca una colección de síntomas que incluyen un ritmo cardíaco acelerado, particularmente al ponerse de pie, y fatiga, y puede causar irregularidades en los intestinos y la vejiga. POTS también puede ser un componente del agotamiento. Aunque los síntomas pueden parecer que afectan el cuerpo, se derivan de una disfunción del sistema nervioso.

Algunos pacientes, dijo Pittman, “tienen la expectativa de que van a ingresar y dentro de un mes volverán a la normalidad. Y restablecer esas expectativas puede ser realmente desafiante»

La cardióloga Megha Agarwal en una clínica de UCLA dijo que en el POTS “hay una desregulación del sistema nervioso y muchas cosas pueden causarla: algunas terapias contra el cáncer, virus, enfermedades autoinmunes”. Agarwal reconoció POTS en Ghormley en el otoño de 2020, cuando se sabía muy poco sobre el COVID prolongado. Ahora ella cree que “POTS es realmente lo que está causando COVID a largo plazo” en muchos pacientes. Afortunadamente, dice Agarwal, existen intervenciones médicas que pueden ayudar.

Los medicamentos llamados bloqueadores beta (para los receptores beta-adrenérgicos que bloquean en el corazón) pueden disminuir la frecuencia cardíaca y mejorar los síntomas. “Cuando se controla la frecuencia cardíaca, no solo mejora la bomba”, dice Agarwal, “[sino que la] energía de las personas mejora, su fatiga desaparece y, a veces, hay una mayor claridad mental”. Para algunos pacientes como Ghormley, los bloqueadores beta no son suficientes, por lo que Agarwal agrega un medicamento llamado ivabradina. Para Ghormley, la combinación condujo a mejoras reales, “así que ahora no se siente como si hubiera corrido el maratón de Boston cuando todo lo que hacía era sentarse y ponerse de pie en el trabajo o darse una ducha”.

Entre los síntomas más difíciles de Ghormley está su niebla mental, un término general para una serie de problemas cognitivos que dificultan su funcionamiento. Para los días en que Ghormley trabaja, su psiquiatra le receta Adderall, un estimulante que se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y que la ayuda a concentrarse y mantenerse enfocada. Eso ha “ayudado inmensamente”, dijo la paciente.

Eso es inusual para las personas con COVID prolongado, muchas de ellas mujeres, que a menudo son descartadas por médicos que dudan de que sus quejas sean reales. “Los pacientes simplemente no se sienten escuchados”, aseguró Viswanathan. Además de los medicamentos, otros tipos de terapias, incluida la fisioterapia, pueden ayudar a mejorar algunos síntomas. Pero las personas que experimentan PEM enfrentan un desafío particular cuando usan terapias de movimiento. Pittman dice que el esfuerzo puede hacer que estos pacientes se sientan peor. “No queremos que los pacientes no se muevan en absoluto, pero a veces el tipo de movimiento que están haciendo puede estar exacerbando sus síntomas”, aseguró.

La disautonomía afecta el sistema nervioso autónomo, una red de nervios que se ramifican desde el cerebro o la médula espinal y se extienden por el cuerpo, controlando funciones inconscientes como los latidos del corazón, la respiración, la sudoración y la dilatación de los vasos sanguíneos

Algunos pacientes, dijo Pittman, “tienen la expectativa de que van a ingresar y dentro de un mes volverán a la normalidad. Y restablecer esas expectativas puede ser realmente desafiante. Tienes que ser muy empático porque la vida de las personas ha cambiado por completo”. Pero a veces la calidad de vida de los pacientes puede mejorar notablemente cuando pueden adaptarse a una nueva normalidad. Aún así, señaló, “los pacientes tienen muchas preguntas y no puedo guiarlos por un camino fisiológico. Puedo decirles que hay neuroinflamación, tal vez hay autoinmunidad, pero todavía no tenemos las respuestas. A veces es realmente difícil para nosotros aceptar y para el paciente aceptar que solo tenemos que hacer nuestro mejor esfuerzo”.

La atención psicológica y los grupos de apoyo pueden ayudar. Lavretsky agregó que “las opciones de estilo de vida pueden desempeñar un papel muy importante en la mejora”, en particular mejores hábitos de sueño y el uso de ejercicios de respiración para controlar la ansiedad. Ella le dice a la gente que sus cuerpos pueden curarse solos si los pacientes y los médicos encuentran las herramientas adecuadas.

Viswanathan agregó: “Vemos a muchos pacientes que han mejorado con el tiempo. Tengo pacientes cuyos síntomas han desaparecido en el transcurso de un año, o desaparecen y ocasionalmente reaparecen”. Pero para algunos, dice, “podría durar muchos años”. “Vamos a abordar esto probablemente durante décadas”. Y concluyó: “El COVID no va a desaparecer sino que nos vamos a acostumbrar a vivir con él, pero parte de [eso] significa que las personas seguirán desarrollando COVID por mucho tiempo “.